Ангиотензинпревращающий фермент 2

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2, ACE2; КФ:3.4.17.23) — мембранный белок, экзопептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в ангиотензин 1-9 и ангиотензина II в ангиотензин 1-7.

АПФ2 человека является рецептором и точкой входа в клетку некоторых коронавирусов.

Структура

Ангиотензин-превращающий фермент 2 представляет собой цинксодержащий металлофермент. Он состоит из 805 аминокислот, молекулярная масса 92,5 кДа. Содержит 7 участков N-гликозилирования. Секретируемая форма образуется за счёт протеолитическиого расщепления протеазой ADAM17, а также сериновыми протеазами TMPRSS2, TMPRSS11D и HPN/TMPRSS1.

Каталитическая активность

АПФ2 катализирует следующую реакцию:

  • ангиотензин II + H2O = ангиотензин (1-7) + L-фенилаланин

Тканевая экспрессия

АПФ2 экспрессируется в большинстве тканей. Главным образом белок находится на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, а также гладкомышечных клеток в большинстве органов. Кроме этого, мРНК для АПФ2 обнаружена в клетках коры головного мозга, полосатого тела, гипоталамуса и ствола головного мозга. Наличие АПФ2 на нейронах головного мозга и глии делает эти клетки чувствительными к инфицированию вирусом SARS-CoV-2, что может приводить к потере обоняния и развитию неврологического дефицита, наблюдаемых при заболевании COVID-19. Потеря обоняния и потеря вкуса наблюдается у многих больных COVID-19 и рассматривается как особенность симптоматики заболевания. Академия отоларингологии США считает эти нарушения важными симптомами COVID-19.

Функции

АПФ2 — карбоксипептидаза, конвертирующая ангиотензин I в ангиотензин 1-9, нонапептид с неизвестной функцией, и ангиотензин II в ангиотензин 1-7, обладающий вазодилаторной активностью. С высокой эффективностью может гидролизовать апелин-13 и динорфин-13. За счёт конвертации ангиотензина II может играть важную роль в сердечной функции. Участвует в транспорте аминокислот, взаимодействуя с транспортёром SL6A19 в кишечнике и регулируя его перенос, экспрессию на поверхности клеток и его каталитическую активность.

В патологии

Обнаружено, что АПФ2 имеет сродство к S-гликопротеинам некоторых коронавирусов, включая вирусы SARS-CoV и SARS-CoV-2, и является, таким образом, точкой проникновения вируса в клетку. Более того предполагается, что инфекция SARS-CoV-2 может, подавляя АПФ2, приводить к токсическому избыточному накоплению ангиотензина II и брадикинина, что вызывает острый респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких и миокардит.

Механизм течения COVID-19

Группа учёных при изучении механизмов течения коронавирусного заболевания обратила внимание на работу гормональной системы регулирования кровяного давления (РААС). Поскольку коронавирус прикрепляется к ангиотензин-рецептору на поверхности клетки и увеличивает синтез АПФ2, попадая с помощью этой молекулы в клетку, это вызывает значительное увеличение концентрации брадикинина (брадикининовый шторм) и критические осложнения, особенно у пациентов с гипертонией, принимающих препараты с брадикинином для регулирования кровяного давления:

  • неадекватное расширение сосудов = слабость, утомляемость, нарушения ритма сердца;
  • увеличение проницаемости сосудов, что приводит к росту миграции иммунных клеток и усилению воспаления, а также риску отёков;
  • усиление синтеза гиалуроновой кислоты (в том числе, в легких), которая вместе с тканевой жидкостью образует гидрогель в просвете альвеол, вызывая проблемы с дыханием и обусловливая неэффективность ИВЛ;
  • потенциальное увеличение концентрации тканевого активатора плазминогена, с ростом риска кровотечений;
  • потенциальное повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, вызывающее неврологическую симптоматику.
  • В исследовании отмечается, что побочными эффектами ИАПФ являются потеря обоняния, сухой кашель и утомляемость, отмечаемые при коронавирусной инфекции.

    Рекомбинантный АПФ2

    Создан человеческий рекомбинантный растворимый ангиотензинпревращающий фермент 2 (hrsACE2), который под названием APN01 уже проходит вторую фазу клинических испытаний на способность лечить от пневмонии, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2. Предполагается что APN01, имитируя человеческий АПФ2, позволяет двояко противодействовать болезни. Во-первых, вирус связывается с растворимым АПФ2 / APN01 вместо АПФ2 на клеточной поверхности, что означает, что вирус больше не может заразить клетки. Во-вторых, APN01, действуя как АПФ2, уменьшает вредные воспалительные реакции в лёгких и других органах и защищает их от повреждения